涨知识|斩获诺奖的氧感知机制:贫血、癌症、胎儿都和它有关

2019-10-25 10:28:09|

氧,分子式o2,是氧元素最常见的元素形式,在大气中约占体积的21%。在标准条件下,氧气是一种气体,不易溶于水,其密度略高于空气。这种人类赖以生存的广为人知的重要物质已经成为2019年诺贝尔生理医学奖的主角。

哈佛医学院达纳法伯癌症研究所的威廉·凯琳、牛津大学和弗朗西斯·克里克研究所的彼得·约翰·拉特克利夫以及约翰·霍普金斯大学医学院的格雷格·伦纳德·塞门扎成为新的诺贝尔奖获得者。这三位科学家都出生于20世纪50年代,他们因“细胞在分子水平上感知氧的基本原理的革命性发现”获得了这个奖项。

氧气的位置是毋庸置疑的。这是动物生命所必需的:它被几乎所有动物细胞中存在的线粒体利用,从而将食物转化为有用的能量。然而,几个世纪以来,尽管人们已经理解了氧气的重要性,但细胞如何适应氧气水平的变化仍是未知的。

从各自的领域出发,上述三位科学家最终汇聚并共同解决了人类之谜,揭示了生命中最重要的适应过程之一的机理。他们的发现为我们理解氧水平如何影响细胞代谢和生理功能奠定了基础,并为有望对抗贫血、癌症和许多其他疾病的新策略铺平了道路。

诺贝尔奖初探

动物细胞如何将食物转化成有用的能量?在三位新的诺贝尔奖得主之前,一些资深科学家已经开始探索这条道路。

根据诺贝尔官方网站的数据,德国生理学家和医生奥托·沃伯格(otto warburg)曾提出这种转化是一个酶促过程。1931年,沃伯格因“发现呼吸酶的性质和作用方式”而获得诺贝尔生理医学奖。

此外,可以想象,在进化过程中,将会发展相应的机制,以确保向组织和细胞提供足够的氧气。这里必须提到颈动脉体,它是颈动脉分支附近的一种化学受体。它与颈部两侧的大血管相邻,并含有特殊的细胞。它可以检测动脉血液中气体的分压,主要是血氧和二氧化碳。此外,它还可以检测ph值和温度。

1938年,诺贝尔生理学或医学奖授予比利时医生康乃尔·海曼斯,因为他“发现了通过颈动脉体的血氧感应是如何通过与大脑的直接交流来控制呼吸频率的”。

舞台上的Hif

除了颈动脉体调节对缺氧的快速适应之外,还有其他基本的生理适应。

缺氧的关键生理反应之一是促红细胞生成素(epo)的增加,它增加了红细胞的生成。这种激素在控制红细胞生成中的重要性自20世纪初就已为人所知,但这一过程本身是如何被氧气调节的仍是一个谜。

gregg leonard semenza

塞门扎研究了epo基因以及它是如何被不同的氧水平调节的。通过对小鼠的基因修饰,Semenza发现位于epo基因旁的特定dna片段介导了对缺氧的反应。同时,拉特克利夫还研究了epo基因的氧依赖性调节。

peter john ratcliffe

两个研究小组都发现几乎所有组织中都存在氧感应机制,不仅仅是正常产生epo的肾细胞。

这些重要发现表明,这种机制是普遍的,在许多不同的细胞类型中发挥作用。

随后,塞门扎希望找到介导这种反应的细胞成分。在培养的肝细胞中,他发现了一种蛋白质复合物,它以依赖氧气的方式与dna片段结合。他将这种复杂的缺氧诱导因子命名为hif。塞门扎开始对缺氧诱导因子复合体进行广泛的研究,并于1995年发表了一些重要的发现,包括编码缺氧诱导因子的基因的鉴定。这项研究还发现hif含有两种不同的dna结合蛋白,即所谓的转录因子,现在称为hif-1α和arnt。

基于上述结果,研究人员可以开始解决,还涉及哪些其他因素以及氧传感机制是如何工作的。

Vhl:意外的助手

研究已经知道,当氧含量非常高时,细胞含有非常少的hif-1α。然而,当氧含量非常低时,hif-1α的量增加,从而它可以结合来调节红细胞生成素基因。

在正常氧水平下,一种叫做蛋白酶体的细胞机制(艾伦·西查诺夫、阿弗拉姆·赫什科和欧文·罗斯因此获得2004年诺贝尔化学奖)降解hif-1α。在这种情况下,小肽泛素结合hif-1α蛋白。泛素是蛋白酶体降解的标志,泛素如何以氧依赖的方式结合hif-1α仍然是一个核心问题。

william g. kaelin

答案出乎意料。当塞门扎和拉特克利夫仍在研究epo基因调控时,癌症研究者卡琳正在研究一种遗传综合征,希佩尔-林道综合征(vhl疾病)。这种遗传性疾病导致遗传性vhl突变家族患某些癌症的风险显著增加。

卡琳证明vhl基因编码一种可以预防癌症的蛋白质。卡琳还表明,缺乏vhl功能基因的癌细胞表达异常高水平的低氧调节基因,但是当vhl基因被重新引入癌细胞时,它们恢复到正常水平。

这是vhl在一定程度上参与低氧反应调节的重要线索。来自几个研究小组的其他线索表明,vhl是用泛素标记蛋白质的复合物的一部分,标志着蛋白质在蛋白酶体中的降解。

此外,拉特克利夫和他的研究团队还发现了另一个关键:证明vhl能与hif-1α相互作用,并且是hif-1α在正常氧水平下降解的条件。

到目前为止,hif-1α和vhl之间的联系已经被发现。

氧气改变平衡

在这一领域的许多研究完成后,仍然空白的是氧含量如何调节vhl和hif-1α之间的相互作用。

随后,大量研究集中在hif-1α蛋白的特定部分,这被认为对vhl依赖性降解非常重要。卡琳和拉特克利夫都认为氧气感知存在于其中。

2001年,同时发表的两篇文章表明,在正常氧含量下,羟基在hif-1α的两个特定位置被添加。这种蛋白质修饰被称为脯氨酰羟基化,使vhl能够识别和结合hif-1α,从而解释了正常氧含量可以在氧感应酶(所谓脯氨酰羟化酶)的帮助下调节hif-1α的快速降解。

ratcliffe等人的进一步研究证实了脯氨酰羟化酶的作用。研究还表明hif-1α基因的激活受氧依赖羟基化的调节。

结果,三位新获得诺贝尔奖的获奖者阐明了氧传感机制,并展示了其工作原理。

氧传感机制的重要性

这些诺贝尔奖获得者的开创性工作让我们更好地理解了不同的氧水平是如何调节基本生理过程的。

氧气感应允许细胞在低氧水平下适应新陈代谢。例如,在剧烈运动期间,氧气感知在肌肉、新血管形成、红细胞生成、免疫系统和许多其他生理功能中起着关键作用。值得一提的是,氧的感知对于控制正常血管的形成和胎儿发育过程中胎盘的发育也至关重要。研究证明缺氧诱导因子-1基因的缺乏会导致胎儿死亡。

由于氧气的重要性,它也是许多疾病的核心。

例如,慢性肾衰竭患者通常会因epo表达减少而出现严重贫血。如前所述,红细胞生成素由肾细胞产生,对控制红细胞的形成至关重要。

此外,氧调节机制在癌症中起着重要作用。在肿瘤中,氧调节机制用于刺激血管的形成和重塑代谢,以有效增殖癌细胞。

目前,一些实验室和制药公司也在努力开发能够通过激活或阻断氧传感机制来干扰不同疾病的药物。

三位获奖者的主要成就:

semenza, g.l, nejfelt, m.k., chi, s.m.

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